STRES dan ADAPTASI OTAK
Fenny L. Yudiarto
Abstract.
Stressors will trigger physiological and behavioral responses, have profound effects on brain structure and function. Activation of HPA axis stimulate the release of adrenal corticosteroid hormones that bind to two types of receptors which act as transcriptional regulators, and have a function on controlling neuronal network and behavioral adaptation.
Genetic background and priming life experiences have a role on a coping mechanism of stress.
Keywords: Stress, HPA axis, adaptation
Pendahuluan.
Setiap individu mempunyai persepsi dan respons yang berbeda terhadap suatu rangsang atau stresor. Stresor bisa memicu seseorang untuk lebih maju, di tingkat biomolekuler bahkan dapat merangsang neurogenesis. Di lain pihak, stresor dapat mengakibatkan seseorang patah semangat bahkan bunuh diri, di tingkat seluler dapat ditemukan kematian sel atau apoptosis. Sering kali istilah stres dikonotasikan ke hal yang negatif, padahal tidak selalu demikian.
Pada setiap organisme hidup terdapat suatu keseimbangan yang dinamik yang disebut sebagai homeostasis. Stresor akan marangsang reaksi di otak yang disebut sebagai persepsi stres, yang kemudian akan mengaktifkan perubahan sistem fisiologik pada tubuh yang disebut sebagai respons stres (Dhabhar,1999). Proses yang mendasari respons stres ini dikenal dengan nama allostasis (McEwen.,1998). Stresor akan memicu suatu kaskade peristiwa di otak dan sistem perifer yang menyebabkan individu mampu melakukan mekanisme coping atau adaptasi terhadap stresor tersebut .
Beberapa studi telah membuktikan bahwa stresor adalah suatu modulator yang poten di otak dan berguna untuk fungsi kognisi. Pada saat belajar maka aktivasi stres fisiologis dapat merangsang konsolidasi memori. Di lain pihak, stresor kronis dapat mengakibatkan gangguan siklus sirkadian, gangguan hormonal, dan penurunan fungsi kognisi. Stresor dan kesehatan mempunyai hubungan bi-direktional, yang dipengaruhi oleh intensitas, lama dan frekuensi paparan stresor serta mekanisme coping otak.
Stres dan tahapannya
Menurut Hans Selye stres terbagi menjadi dua secara makro yaitu :
- Fisiologik (= Eustress), misalnya saat bayi dilahirkan, pubertas, kehamilan dan pesalinan dll.
- Patologik (= Distress), stres yang terjadi pada kehidupan sehari-hari (‘real-life stres’) misalnya terpapar sinar ultra violet dalam waktu lama, infeksi, beberapa sosial stres (kehilangan pekerjaan, PHK, kehilangan rumah dll) dan personal stres (kematian pasangan hidup, perceraian, kematian anak dll)
HIPOTALAMUS-PITUITARI-ADRENOKORTIKAL aksis (HPA aksis)
Perubahan biomolekuler terhadap stres akut berbeda dengan kronik stres. Pada akut stres (menit-jam), sistem simpatik (terutama noradrenergik) akan teraktivasi, kondisi ini terjadi pada stres psikologik ringan atau selama latihan fisik tertentu. Sebaliknya pada kronik stres (hari-bulan) yaitu pada stres psikologik berat, stres fisik berat, maka akan mengaktivasi sistem HPA aksis yang nantinya akan mengakibatkan gangguan pada sistem imunologis dan gangguan pada proses plastisitas (Dhabhar et al., 1997).
Dengan adanya suatu rangsangan berupa stres maka akan mengaktifkan HPA aksis yaitu dengan dikeluarkan corticotropin-releasing hormon (CRH) dan vasopresin (AVP) oleh nukleus paraventrikular dari hipotalamus, kemudian akan merangsang produksi dari adrenocorticotropik hormon (ACTH) oleh kelenjar pituitari anterior. ACTH ini akan merangsang sintesis dari glukokortikoid dari kelenjar adrenal korteks (pada manusia kortisol, pada hewan seperti tikus dan ayam). Pengaturan kontrol HPA aksis yang seimbang sangatlah penting untuk survival sel dan kesehatan. Ini dilakukan dengan adanya mekanisme feedback dari glukokortikoid pada kelenjar pituitari maupun pada beberapa tempat di otak termasuk pada hipokampus (De Kloet et al.,1998). Sebaliknya semua input dari amigdala akan mengaktifkan HPA aksis (Herman et al., 2003).
Stres dapat mengakibatkan perubahan molekular dan selular di dalam otak, Hal ini terutama melalui 2 reseptor yaitu reseptor mineralocorticoid (MR) dan glucocorticoid (GR). Pada stres yang singkat maka MR akan terangsang lebih dahulu (Karst et al., 2005), sedangkan untuk kronik stres maka GR yang berperan. Aktivasi dari GR ini melalui 2 mekanisme independen yang dapat menghasilkan suatu protein yaitu mekanisme langsung dimana GR dengan DNA spesifik sequences pada regio promoternya dan interaksi dengan beberapa faktor transkripsi seperti c-Jun, API, NF-kB, STAT 5, CREB (Sandi.et al.,2004)
Peran adrenal steroid pada hipokampus
MR disebut pula sebagai tipe I dari reseptor kortikosteroid, sedangkan GR merupakan tipe II dari reseptor kortikosteroid. Tipe I terdistribusi tidak merata, terutama terdapat di daerah sistem limbik, sedangkan tipe II terdistribusi sangat luas di otak, yaitu di daerah para ventrikel, limbik, korteks serebral dan batang otak (Reul, 1985).
Pada sistem limbik terdapat baik reseptor I dan II dari kortikosteroid. Sistem limbik ini meliputi beberapa area yaitu hipokampus, girus parahipokampal, korteks entorinal dan insular, amigdala, nukleus septal, hipotalamus, anterior talamus, nukleus akumbens serta korteks cingulatus. Sistem ini juga mempunyai interkoneksi yang luas dengan beberapa area yaitu lobus temporal media, diencephalon, subkorteks dari forebrain, dan regio septal dari lobus frantalis. Jadi sistem limbik tersebut menerima input dari sekitarnya baik berupa afektif, kognitif maupun emosional data (Lupien at al., 1997).
Hipokampus adalah organ yang mempunyai ke 2 reseptor baik tipe I dan ke II. Beberapa studi menunjukkan adanya modulasi kortikosteroid terhadap aktivitas hipokampus dalam proses belajar dan memori. Diamond dkk (1994) menyebutkan bahwa tipe I mempunyai efek dalam merangsang peningkatan LTP (Long-term Potentiation) berarti terdapat neurite outgrowth, sedangkan rangsangan dari tipe II justru didapatkan LTD (Long-term Depression) atau penurunan LTP, dengan dikeluarkannya beberapa neurotransmiter yang berakibat buruk pada hipokampus (Diamond et al., 1994). Aktivasi kortikosteroid terhadap fungsi kognisi berupa dose, time dan reseptor-dependent (Lupien et al., 1997).
Aktivasi dari tipe 2 akan mengakibatkan peningkatan Ca current yang kemudian akan merangsang N-methyl D-aspartate (NMDA) reseptor dari glutamat pada neuron hipokampus tapi tidak pada daerah kortek (Weiland et al., 1995), juga merangsang dikeluarkannya beberapa asam amino serta serotonin oleh neuron di hipokampus (DeKloet et al., 1998). Serotonin juga akan dilepaskan oleh rangsangan dari stres itu sendiri yang nantinya dapat berinteraksi dengan NMDA-R dari glutamat melalui 5-HT2 reseptor (Rahmann et al., 1993).
Area CA3 di hipokampus merupakan subregio yang sensitif terhadap rangsang kronik stres, selain itu kerusakan cabang-cabang dendrit juga dapat ditemukan di daerah CA1 (Sousa et al., 2000), amigdala (Vyas et al., 2002) serta korteks prefrontal (Wellman., 2001).
Adrenal steroid ikut berperan dalam 3 tipe plastisitas pada hipokampus, yaitu:
- Berperan dalam LTP dan LTD, ini adalah efek biphasic pada eksitabilitas, kognisi dan memori pada ritmik diurnal dan setelah stres tipe acute non-painful (Diamond et al 1996).
- Berparitisipasi dalam neurogenesis di girus dentatus dengan eksitabilitas asam amino. Pada keadaan akut stres dapat menghambat neurogenesis yang berlangsung (Galea et al 1996), terutama menyangkut fear-related learning and memory karena secara anatomi dan fungsional terdapat hubungan antara amigdala dan girus dentatus (Ikegaya et al., 1997).
- Partisipasi pada stress-induced atrophy pada girus dentatus dan regio CA3 pada hipokampus yang berakibat penurunan fungsi memori (McEwen., 1999).
Stres akan mempengaruhi baik fungsi maupun struktur hipokampus, beberapa studi menunjukkan korelasi ke duanya, sebagai contoh stres dapat mengakibatkan demensia (Kaplan et al., 2001), depresi ataupun skizofrenia (Heim et al., 2004). Stres pada saat prenatal dapat menyebabkan pengecilan ukuran pada hipokampus yang nantinya mengakibatkan penurunan fungsi kognisi (Kim et al., 2002). Akibat stres baik akut atau kronik akan mengaktivasi beberapa gen yaitu CREB dan Fos yang menyebabkan terjadinya perubahan tingkah laku dan memori (Blank et al., 2004, Chen et al., 2006).
Rangsangan HPA aksis dengan dilepaskannya adrenal steroid akan berperan dalam plastisitas di hipokampus melalui NMDA dan beberapa asam amino, di saat yang sama juga dapat menimbulkan efek destruksi sehingga berakibat penurunan fungsi kognisi.
Glucocorticoid, CAMs dan Faktor Neurotropik
Stresor mempunyai dampak di tingkat biomolekuler, serta dapat mengakibatkan gangguan aktivitas neuronal, yaitu dengan ditemukannya ekspresi neuronal cell adhesion molecules (NCAM) yang berperan dalam formasi sinaps dan stabilisasi transmisi sinaps (Kiss, 2001).
Ekspresi kronik glucocorticoid akan mengakibatkan perubahan kadar CAM pada beberapa area di otak. Hal ini disebabkan karena adrenosteroid mempunyai efek langsung terhadap transkripsi gen dari CAM, yaitu dengan melakukan interaksi bersama dua faktor transkripsi yaitu nuclear factor-kB atau NF-kB dan activator protein-1 atau AP-1 (Vreugdenhil, 2001). Penelitian Datson (2001) menggunakan teknik Serial Analysis of Gene Expression (SAGE) menemukan bahwa NCAM-140 tersupresi oleh reseptor glucocorticoid (GR) tetapi tidak oleh reseptor mineralocorticoid (MR)
Rangsangan Glucocorticoid pada kondisi stres kronis akan mengakibatkan peningkatan ekspresi dari NMDA reseptor dari glutamat, disertai penurunan respons AMPA reseptor di hipokampus (Bartanusz, 1995). NMDA akan mengaktivasi NCAM-140, sedangkan AMPA akan merangsang NCAM-180 tetapi bukan NCAM-140, NCAM-140 isoform yang mempunyai peran dalam stabilisasi sinaps.(Touyarot, 2002). Jadi setiap isoform dari NCAM mempunyai efek yang berbeda.
Rangsangan glucocorticoid akan menurunkan kadar brain derived neurotrophic factor (BDNF) (Smith et al., 1995) dan sebaliknya terjadi peningkatan ekspresi fibroblast growth factor-2 (FGF-2). Hal ini diduga merupakan mekanisme neuroprotektif. FGF reseptor mempunyai efek interaksi secara langsung ke NCAM-140 yang penting untuk neurite outgrowth (Niethammer, 2002). NCAM-140 juga mempunyai fungsi sebagai reseptor dari glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) yang mempunyai peran penting dalam perkembangan akson di hipokampus (Paratcha, 2003). Beberapa studi menunjukkan bahwa pada kondisi distress juga akan mempengaruhi intracellular tranduction pathway dari neurotrophin, yaitu kaskade dari Ras-mitogen acctivated protein kinase (MAPK), yang berperan penting dalam sinaptik plastisitas dan ketahanan neuronal (Meller, 2003). Stimulasi GR yang berlebihan akan mengakibatkan defisit energi dari hipokampus berupa penurunan ATP sehingga aktivitas proteolitik dari NCAM meningkat serta penurunan ikatan membran dari NCAM (Skladchikova, 1999). Jadi kondisi distress yang berkepanjangan dapat mengakibatkan penurunan biosintesis NCAM disertai peningkatan katalisis.
Peran Adaptasi Otak
Dengan adanya suatu stres, maka otak akan memberikan 2 macam bentuk respon, yaitu respon cepat dan lambat. Respon cepat dari otak berupa pelepasan corticotropin-releasing hormone (CRH) yang merupakan motor sistem simpatik melalui CRH-1 reseptor (CRHR1) yang akan mengakibatkan respon fight-flight. CRHR1 akan merangsang HPA aksis yang nantinya akan menghasilkan mineralocorticoid. Sedangkan pada respon lambat ini dapat terjadi mekanisme koping dan adaptasi melalui perangsangan CRHR2, yang nantinya akn merangsang pelepasan glucocorticoid (Heinrichs et al., 2004) (Gambar.3).
Corticosteroid mempunyai binary action terhadap suatu stres yaitu respon akut dan respon recovery atau adaptasi. Akibat dari stres maka baik MR maupun GR akan menyebabkan ekspresi 70-100 gen di hipokampus antara lain: biogenik amine, neuropeptide (Sabban et al., 2001), neurotrophic factor atau growth factor (Schaaf et al 1997), dan CAMs (Sandi et al., 2004) yang nantinya akan mengakibatkan perubahan baik pada tingkat molekular, selular dan behavioral .
Kortikosteroid mempunyai sifat sebagai pleiotropic agents, mempunyai efek sebagai hormon yang dapat mengatur transkripsi beberapa gen. Beberapa protein dan neurotransmiter diantaranya voltage gated ion-channel, G protein-couple receptor, serta serotonin 5-HT reseptor, kadarnya terpengaruh akibat rangsangan corticosteroid dan stres. Meskipun bersifat pleiotropic, steroid tidak mempengaruhi seluruh tingkat seluler, misalnya: meskipun L-type Ca2+ channel sangat terpengaruh akan tetapi potassium dan sodium channel kurang terpengaruh (de Kloet et al., 2005).
Gagalnya mekanisme koping
Respon dari suatu stres dipengaruhi oleh predisposisi genetik dan juga pengalaman sebelumnya terutama pada saat usia muda, hal ini merupakan seleksi genetik dimana terdapat dysregulasi dari HPA dan sistem biogenic amine pada individu tertentu (Veenema et al., 2203, Degen et al., 2004) .
Beberapa studi menunjukkan bahwa adanya korelasi antara disregulasi HPA aksis dengan risiko terjadinya depresi, meskipun sering kali tidak ditemukan hiperkortisolemia pada pemeriksaan basal cortisol level, akan tetapi pada pemeriksaan cortisol urine per hari terlihat peningkatan yang jelas (de Kloet et al., 2005).
Gangguan pada aksis HPA juga merupakan risiko untuk terjadi relaps pada pasien depresi (Zobel, 2001). Penelitian pada individu yang sehat menunjukkan bahwa perubahan yang subtle dari fungsi aksis HPA merupakan suatu pertanda untuk terjadinya suatu depresi atau penyakit lain akibat distress (Sullivan, 2000).
Kesimpulan
Kortikosteroid merupakan mediator penting dalam respon terhadap stres. Ke dua resptornya yaitu MR dan GR, mempunyai fungsi yang sangat kompleks, yang dapat mengakibatkan perubahan baik di tingkat molekuler, seluler maupun tingkah laku.
Adanya perubahan yang sangat kecil pada fungsi HPA aksis dapat mengakibatkan gangguan pada mood dan tingkah laku. Hal ini disebabkan karena adanya interaksi antara hipokampus, korteks pre-frontal dan amigdala dengan HPA aksis.
Profil genetik, kepribadian dan pengalaman masa kecil berperan pada mekanisme koping individu terhadap stres.
DAFTAR PUSTAKA
Bartanusz V, Aubry JM, Pagliusi S, Jezova D, Baffi J, Kiss JZ, 1995. Stress-induced changes in messenger RNA levels of NMDA and AMPA receptor subunits in selected regions of the rat hippokampus and hypothalamus. Neuroscience 66: 247-52.
Blank T, Nijholt I, Spiess J, 2004. Molecular determinants mediating effects of acute stress on hippocampus-dependent synaptic plasticity and learning. Mol. Neurobiol. 29:131-8
Chen Y, Fenoglio KA, Dube CM, Grigoriadis DE, Baram TZ, 2006. Cellular and molecular mechanism of hippocampus activation by actue stress are age-dependent. Mol. Psychiatry 11:992-1002.
Cohen S, Frank E, Doyle WJ, Skoner DP, Rabin BS et al, 1998. Types of stressor that increase susceptibility to the common cold in healthy adults. Health Psychology 17:214-223.
Datson NA, van der Perk J, de Kloet ER, Vaugdenhil E, 2001. Identification of corticosteroid responsive genes in rat hippocampus using serial analysis of gene expression. Eur. J. Neurosci 14: 675-89.
Degen SB, Verheij MM, Cools AR, 2004. Genetic background, nature of event, and time of exposure to event direct the phenotype expression of a particular genotype. A study with apomorphine-susceptible wister rats. Behav. Brain Res. 154: 107-12.
de Kloet ER, Vreugdenhil E, Oitzl MS, Joeis M, 1998. Brain corticosteroid receptor balance in health and disease. Endocr. Rev 19:269-301.
de Kloet ER, Joels M, Holsboer F, 2005. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Rev Neurosci. 6(6): 463-75.
Diamond DM, Fleshner M, Rose GM, 1994. Psychological stress repeatedly blocks hippocampal primed burst potentiation in behaving rats. Behav Brain Res 62:1-9.
Diamond DM, Fleshner M, Ingersoll N, ose GM, 1996. Psychological stress impairs spatial working memory: relevance to electrophysiological studies of hippocampal function. Behav Brain Res 62:1-9
Dhabhar FS, McEwen BS, 1997. Acute stress enhances while chronic stress suppresses immune function in vivo. A Potential role for leukocyte trafficking. Brain, Behavior & Immunity 11:286-306
Dhabhar FS, McEwen BS, 1999. Enhancing versus suppressive effects of stress hormones on skin immune function. Proceeding of the
Galea LAM, Tanapat P, Gauld E,1996. Exposure to predator odor suppresses cell proliferation in the dantate gyrus of adult rats via a cholinergic mechanism. Soc. Neurosci 22:1196 (abstract).
Heim C, Plotsky PM, Nemeroff CB, 2004. Importance of studying the constribution of early adverse experience to neurobiological findings in depression. Neuropsychopharmacology 29:641-8.
Herman JP et al, 2003. Central mechanism of stress integration: hierarchical circuitry controlling Hypothalamo-Pituitary-Adrenocortical responsiveness. Front Neuroendocrinol 24: 151-80.
Ikegaya Y, Saito H, Abe K, 1997. The basomedial and basolateral amygdaloid nuclei contribute to the induction of LTP in the dentate gyrus in vivo. Eur. J. Neurosci. 8:1833-9.
Kaplan Z, Iancu I, Bodner E, 2001. A review of psychological debriefing after extreme stress. Psychiatr. Serv. 52:824-7.
Karst H, Berger S, Turiault M, Tronche F, Schultz G, Joels M, 2005. Mineralocorticoid receptors are indispensable for non genomic modulation of hippocampal glutamate transmission by corticosterone. Proc. Natl. Acad. Sci.
Kim J, Diamond D, 2002. the stressed hippocampus, synaptic plasticity and lost memories. Nat. Rev. Neurosci. 3:453-62.
Kiss JZ, Troncoso E, Djebbara Z, Vutskits L, Muller D, 2001. The role of neural cell adhesion molecules in plasticity and repair. Brain Res Rev 36: 175-84.
Lupien SJ, McEwen BS, 1997. The acute effects of corticosteroid on cognition: Integration of animal and human model studies. Brain Res Rev 24:1-27.
Meller E et al, 2003. Region-specific effects of acute and repeated restraint stress on the phosphorilation of the MAPKs. Brain Res. 979:57-64.
McEwen BS, 1998. Protective and damaging effects of stress mediators: allostasis and allotatic load.
McEwen BS, 1999. Stress and hippocampal plasticity. Neurosci 22:105-22.
Niethammer P et al., 2002. Cosignaling of NCAM via lipid rafts and the FGF receptor as required for neuritogenesis. J. Cell Biol 157:521-32
Rahmann S, Neumann RS, 1993. Activation of 5-HT2 receptor facilitates depolarization of neocortical neurons by NMDA. Eur .J Pharmacol 231: 347-54.
Paratcha G, Ledda F, Ibanez CF, 2003. The NCAM is an alternative signaling receptor for GDNF family ligands. Cell 113: 867-79.
Sabban EL, Kvetnansky R, 2001. Stress triggered activation of gene expression in catecholaminergic systems: dynamics of transcriptional events. Trends Neurosci 24:91-8
Sandi C., 2004. Stress, cognitive impairment and cell adhesion molecules. Nature Rev Neurosci 5(12):917-31.
Scaaf MJ, Hoetelmans RW, de Kloet ER, Vreugdenhil E, 1997. Corticosterone regulates expression of BDNF and TrkB but not NT-3 and TrkCmRNA in the rat hippocampus. J. Neurosci. Res. 48:334-41.
Scheier MF, Bridges MW, 1995. Person variables and health: personality predisposition and acute psychological states as shared determinants for disease. Psychosomatic Medicine 57:255-68.
Skladchikova G, Ronn LC, Berezin V, Book E, 1999. Extracellular ATP affects neural and NCAM-mediated cell adhesion and neurite outgrowth. J. Neurosci Res 57:207-18
Smith MA, Makino S, Kvetnansky R, Post RM, 1995. Stress and glucocorticoid affect the expression of BDNF and NT-3 mRNAs in the hippocampus. J. Neurosci 15: 1768-77.
Sousa N, Lukoyanov NV, Madeira MD, Almeida OF, Paula-Barbossa MM, 2000. Reorganization of the morphology of hippocampus neurites and synapses after stress-induced damage correlates with behavioral improvement. Neuroscience 97:253-66.
Sullivan PF, Neale MC, Kandler KS, 2000. Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis. Am. J. Psychiatry 49: 1023-39.
Touyarot K, Sandi C, 2002. Chronic restraint stress induces an isoform-specific regulation on the neural cell adhesion molecule in the hippocampus. Neural Plast 9: 147-59.
Uchino BN, Berntson GG, Holt-Lunstad J, Cacioppo JT, 2001. Stress-induced autonomic and immunity reactivity. In: Ader R, Felden DL, Cohen N (eds). Psychoneuroimmunology. 3rd ed.
Reul JMHM, De Kloet ER, 1985. 2 receptor systems for corticosterone in rat brains: microdistribution of different occupation. Endocrinology 117:2505-12.
Veenema AH, Meijer OC, de Kloet ER, Koolhaas JM, 2003. Genetic selection for coping style predicts stressor susceptibility. J. Neuroendocrinol 15:256-67.
Vreugdenhil E, de Kloet ER, Schaaf M, Datson NA, 2001. Genetic dissection of corticosterone receptor function in the rat hippokampus. Eur. Neuropsychopharmacol 11:423-30.
Vyas A, Mitra R, Shankananarayana Rao BS, Chattarji S, 2002. Chronic stress induces contrasting pattern of dendritic remodelling in hippokampal and amygdaloid neurons. J. Neurosci 22:6810-8.
Weilan NG, Orchinik M, McEwen BS, 1995. Corticosterone regulates mRNA levels of specific subunits of the NMDAR in the hippocampus but not in cortex of rats. Soc. Neurosci. Abstr. 21 (207): 502-12.
Wellman CL, 2001. Dendritic reorganization in pyramidal neurons in medial predrontal cortex after chronic corticosterone administration. J. Neurosci 49: 245-53.
Zobel AW et al., 2001. Cortisol response in the combined dexamethasone/CRH test as predictor of relapse in patients with remitted depression. A propective study. J. Psychiatr Res 35:83-94.
No comments:
Post a Comment